到底什么是抗EGFR疗法?

:  Tom Marsilje

翻译: 朱雪峰 范艺 贺晓晖 黄志红

Tom原文地址: http://adventuresinlivingterminallyoptimistic.com/2015/03/21/what-the-heck-is-anti-egfr-therapy-with-an-audible-play-call-at-the-end/

这周相对清闲,所以我想借这个机会再写一篇“回答常见问题”的博文。我会用尽量通俗易懂的语言,向各位介绍我最近才开始的治疗直结肠癌新疗法:目前,我使用的是一种叫做西妥昔单抗(Cetuximab)的治疗性抗体,它是一种抗EGFR抑制剂。我发现无论是病友还是普通读者都非常好奇并试图想理解:为什么有些药物可用于癌症治疗?它们是如何起作用的?作为患者,使用这些药物有什么样的体验?我想,每个患者都有权利知道一个药物“在自己的身体里做了什么”?每种药物(尤其是现代药物)背后的科学往往是非常引人入胜的,但同时也可能是晦涩难懂的!我的目标,从起初通过与病友的一对一交流,到现在借助我的博客,来试图改变这一点。大家都知道,写科普文章时,科学细节上的过繁或过简,往往只有一剑之差。我会尽最大努力来把握好这个分寸。

几周前,由于被好几项临床试验拒之门外,我不得不“临时改变战术”。所以这篇博文除了介绍我目前的治疗,我会在下半部分详细解释我是如何“临时改变战术”的。套用英国剧作家威廉·康格里夫的著名台词“被临床试验拒之门外的肿瘤科学家,他的怒火比地狱之火还要可怕!” 如果你是一位已经非常了解抗EGFR疗法的科学家,或者你对科学上的细节没有太大兴趣,那么,我建议你跳过这篇博文的第一部分,直接阅读第二部分。

现在,让我们开始今天的问答 ― 我知道你最近开始了一个新的疗法…不知道怎么能更婉转地来问这个问题…突然之间,你浑身通红,身上的青春痘似乎比整整一教室15岁少年所有的痘痘加起来还要多!你到底在用什么样的药?为什么?

简单答复:我最近开始每周注射一种叫西妥昔单抗的治疗性抗体,是以肿瘤细胞中的表皮生长因子受体(EGFR)为靶标的。

呃!这些词听起来很拗口。能从最简单的开始说起吗:你的皮肤到底怎么了?

答:表皮生长因子受体(EGFR)不仅存在于肿瘤细胞表面,而且也存在于其他细胞,尤其是皮肤细胞的表面。研究表明,当你在进行抗EGFR治疗时,出现皮疹实际上是一个好兆头!因为这说明你的肿瘤细胞很可能也被抗体药物成功锁定了(当然,例外总是存在的)。这是我有生以来第一次为身上出现痘痘而禁不住暗自窃喜!喔耶!快干掉癌细胞! 实际上,我皮肤的感觉没有看起来的那么糟糕,感觉就象有一点点发痒的阳光灼伤,实在是没有什么大不了的。除此之外,不恶心,也没有其他副作用。

什么?不恶心?等一下!难道抗EGFR药物不属于化疗药吗?

答:不,这不是化疗。这是一种叫做“靶向治疗”的现代癌症疗法。这种药物只对具有表皮生长因子受体(EGFR)的细胞,比如直结肠癌肿瘤细胞和皮肤细胞,有作用。而药物作用的大小取决于细胞中受体数量的多少以及细胞本身对于EGFR信号传导的依赖程度。由于许多直结肠癌肿瘤特别依赖EGFR信号,因此,这类药物有更佳的“毒性窗囗”。这样,通过控制适当的剂量可以达到选择性攻击癌细胞的目标。不同于传统的化疗药物,抗EGFR药物不会不分青红皂白地攻击身体的其他部位。较大的毒性窗口所带来的直接好处是没有普通化疗中常见的诸如恶心等毒副作用。当然,皮疹的出现是一个例外。因为皮肤细胞中也有许多表皮生长因子受体(EGFR)。西妥昔单抗作为抗体能够非常精准并选择性地与EGFR结合在一起。这就是这类药物没有太多毒副作用的一个重要原因。抗体类药物比大多数的小分子药物,比如我们平常吃的药片,具有更好的靶标选择性。但缺点是无法口服,必须通过静脉给药,所以我还是不得不去输液中心接受治疗。

哦!我现在明白了,跟传统化疗药物相比,抗EGFR药物有更少的副作用。但我仍然好奇,这类药物是如何杀死癌细胞的呢?

答:哈哈!你这个问题属于“貌似非常简单但答案却极其复杂”。接下来,我会试着解释抗EGFR治疗抗体是如何三管齐下地来攻击癌症的。正如我前面所提到的,我会努力在过简和过繁之间找到平衡点。这样,我们既不至于迷失在纷繁复杂的细节中(细节其实真的非常非常复杂),但仍然可以大概了解这类药物是如何起作用的。西妥昔单抗的作用机制如此复杂,远远超出了下面将要介绍的三个主要作用机制所能涵盖的。

第一个主要作用机制:阻断表皮生长因子受体(EGFR)信号传导级联。

从“表皮生长因子”这个名称,你大概可以猜到,当它的受体被激活时,会导致细胞生长。对于一个正常的生命体来说,这一过程不仅有用而且是必需的。然而在肿瘤细胞中,这一过程不幸被劫持了,并造成两个严重的后果!(一)不同于正常的细胞,被激活的表皮生长因子不仅用来帮助肿瘤自身的生长,而且还帮助癌细胞侵入其它组织从而造成“癌细胞转移”。(二)造成肿瘤中非正常的“血管生长”,使得癌细胞因太充足的供养而无法象正常细胞那样自然地“凋亡”。由于许多结直肠癌特别依赖这一劫持机制来生长,因此,阻断EGFR可以让许多结直肠癌停止生长,在某些情况下,甚至可以导致肿瘤萎缩。当西妥昔单抗跟表皮生长因子受体(EGFR)结合在一起,从而阻断了表皮生长因子(EGF)与受体的结合。这样,也就阻止了生长信号级联被激活。如果这是唯一的抗癌作用机理,那将是多么简单而又奇妙的一件事情啊!不过请等一下,免疫系统即将闪亮登场了!

第二个主要作用机制:通过“抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用(ADCC)” 引起的免疫细胞破坏机制。

“适应性免疫”,也称为“获得性免疫”,是免疫系统的一个重要组成部分。这部分免疫系统利用抗体来识别并绑定体内的有害物质,便于免疫细胞催毁这些被抗体标记了的有害物。例如,接种疫苗可以使体内产生对抗某些特定病原体的抗体。这样,日后一旦人体感染了这些病原体,抗体将迅速出击来对抗这些病原体。治疗性抗肿瘤抗体正是很好地利用这部分免疫系统来达到治疗的目的。当EGFR抗体药与肿瘤细胞所表达的表皮生长因子受体(EGFR)相结合后,这些被抗体标记的癌细胞立即引起免疫系统的注意。接着,免疫细胞将攻击并杀死这些被抗体标记为危险分子的癌细胞。

第三个主要作用机制:通过“补体依赖的细胞毒性作用(CDC)” 引起的免疫细胞破坏机制。

“先天性免疫系统”是免疫系统的另一个重要组成部分。在进化上,先天免疫系统是一种较早产生的机体防御机制,它不依赖于有记忆性的并且具有高度特异性的抗体。一般来说,它可以识别体内的潜在危险并向免疫细胞发出信号,通知它们这些危险的存在。例如,炎症反应是先天性免疫系统起作用的结果。而“补体系统”是先天性免疫系统的一个组成部分。该系统帮助激活非特异性免疫细胞向已被标识为“潜在的危险分子”发动攻击。西妥昔单抗与肿瘤细胞结合后产生补体信号,通过激活“补体依赖的细胞毒性作用(CDC)”来杀死癌细胞。然而,CDC并没有被充分激活和调动起来,去实现抗体药物全部的抗肿瘤潜力(详见下文)。

上面我们简要介绍了西妥昔单抗的三个主要的抗肿瘤作用机制。但正如我一开始就提到的,西妥昔单抗的实际作用机制要远比我描述的要广泛且复杂得多!

2015-03-21_What the Heck is anti-EGFR Therapy_Mad Scientist

现在,一个非常恼火的(好吧,也许是疯狂的)科学家要登场了!

上面曾经提到,补体依赖的细胞毒性作用(CDC)免疫机制虽然可以利用来杀死癌细胞,但一个潜在的问题是免疫系统并没有被由西妥昔单抗结合的癌细胞完全激活 – 这就使得CDC没有充分发挥它的潜能。换句话说,一个充分激活的CDC应该可以杀死更多的癌细胞。因此,科学研究上的一个热门话题就是如何利用纯化的β-葡聚糖(许多食物如蘑菇,大麦和酵母均含有这一成分)来更好地调节免疫细胞,从而达到充分激活抗癌的CDC的目的。

虽然β-葡聚糖(亚洲蘑菇里含量比较丰富)在很多国家被用作抗癌药物有好几个世纪了,但只是最近,才在初期临床癌症模型中与其它的抗癌抗体连用, 并且发现有非常好的协同效应,这使得其中的几种组合正被进一步用于临床试验。除此以外,还有一些国家将β-葡聚糖作为活性抗癌药物使用,甚至在日本已被正式批准药用。虽然这只是纯粹猜想,我在想这么多年报道β-葡聚糖对抗癌有效的例子中,是不是因为这些患者体内本来就有天然的抗癌抗体,而β-葡聚糖正好“帮助”充分激活了CDC免疫机制从而达到抗癌功效。虽然以上只是推测,但可以肯定的是β-葡聚糖和治疗性抗体(比如西妥昔单抗)连用已经在初期临床癌症模型和早期临床试验中均有显著功效。更大型的随机临床试验将会是证实这个推测的最佳手段。

正是出于上面这些原因,几周前我试图加入一个使用纯化β-葡聚糖结合西妥昔单抗的临床试验。由于我专注于低毒性的治疗方案,西妥昔单抗是我下一个治疗的自然选择。当我看到β-葡聚糖和西妥昔单抗连用的动物试验数据以及初露端倪的临床试验功效,再加上已知的低毒性,参与这项临床试验的决定对我来说是理所当然的。

但是事与愿违,由于我的黑色素瘤,我被这项临床试验拒之门外,事实上我被许多潜在的临床试验都排除在外。虽然这项临床试验最终可以验证我的推测,但也许我压根儿没有时间等到结果的那一天了。作为一个懊恼(好吧,也许是疯狂)的科学家,我想我的戏份开始了。

是到了“改变战术”的时候了

首先我不认为所有的人都应该这样做。我不是一个医学博士,但我之所以决定这样做是基于我对自身的了解和自己未经证实的科学猜想。我也告诉了我的医生我在做什么,因为即使象我这样一个疯狂的科学家,也必须要遵循“无害为先”的游戏规则。因为这也是医疗的首要原则(拉丁语Primum non nocere 的意思是“无害为先”),是冗长的希波克拉底誓言的一个组成部分。

让科学的大脑转动起来吧。

1,3-β葡聚糖药片是否有售的?是的。

1,3-β葡聚糖药片是否非常安全?是的。(希波克拉底松了一口气)。

现在剩下最大的科学问题是:β-葡聚糖的在临床试验中是采用静脉给药,那么静脉给药与口服β-葡聚糖药片之间有很大的区别吗?对于许多药物来说,这两种给药方法存在着巨大的差异。但对于β-葡聚糖来说,则并无差别(至少对啮齿类动物来说)。一些科学文献已经表明,口服β-葡聚糖具有非常相似的免疫效果和抗癌功效(包括与抗癌抗体西妥昔单抗同时使用)。然而一个潜在的问题是,人类不同于鼠类,物种之间的差异是存在的。但至少,人体口服与静脉注射效果相似是仍然有可能的。既然被临床试验拒之门外,作为一个非常恼火(好吧,可能是疯狂)的科学家,我决定给自己做一个“自我指挥的单人临床试验”。目前,除了每周输入西妥昔单抗,我正在积极服用β-葡聚糖片(当然,我也在吃大量的蘑菇J)

作为N=1临床试验的唯一病人,我将永远无法确知,β-葡聚糖对我到底是有帮助,有害,或毫无用处。这听起来像是我在用自己的身体做实验。但我是一名科学家,这是我一生中最重要的研究项目。

其实,这个故事的真正寓意是为了展示一个四期结直肠癌症患者疯狂而又独特的世界。只要你保持希波克拉底式的乐观(不造成伤害!),用科学向你的医生阐明动机的合理性,你将什么也不会失去,而可能得到的却是最无价的,那就是自己的生命

哦对了,故事的第二个寓意是,被临床试验拒之门外的肿瘤科学家,他的怒火比地狱之火还要可怕!

参考文献

  1. https://en.wikipedia.org/wiki/Cetuximab
  2. https://books.google.com/books?id=gBwLCYSLarsC&pg=PA82&lpg=PA82&dq=calling+an+audible+play+in+football&source=bl&ots=6-OBZQciuT&sig=oDAAajpgXrJaW0Ldk_R1N9YL9Fg&hl=en&sa=X&ei=IEgOVf3kBMOgNsqshLAB&ved=0CEgQ6AEwCDgK%20-%20v=onepage&q=calling%20an%20audible%20play%20in%20football&f=false#v=snippet&q=calling%20an%20audible%20play%20in%20football&f=false
  3. http://www.phrases.org.uk/meanings/179300.html
  4. https://en.wikipedia.org/wiki/Monoclonal_antibody_therapy
  5. https://en.wikipedia.org/wiki/Epidermal_growth_factor_receptor
  6. https://en.wikipedia.org/wiki/Antibody-dependent_cell-mediated_cytotoxicity
  7. https://en.wikipedia.org/wiki/Adaptive_immune_system
  8. http://rd.springer.com/referenceworkentry/10.1007%2F978-3-540-85516-3_678
  9. https://en.wikipedia.org/wiki/Innate_immune_system
  10. https://en.wikipedia.org/wiki/Complement_system
  11. http://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1517/14712598.5.5.691
  12. https://en.wikipedia.org/wiki/Beta-glucan
  13. https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=glucan+OR+imprime&recr=Open&no_unk=Y&rslt=&type=&cond=cancer&intr=&titles=&outc=&spons=&lead=&id=&state1=&cntry1=&state2=&cntry2=&state3=&cntry3=&locn=&gndr=&rcv_s=&rcv_e=&lup_s=&lup_e=
  14. https://en.wikipedia.org/wiki/Lentinan
  15. http://www.fiercebiotech.com/press-releases/combination-therapy-imprime-pgg-and-erbitux-doubles-overall-response-rate-colorectal-
  16. http://rd.springer.com/article/10.1007/s00262-002-0321-3
  17. https://en.wikipedia.org/wiki/Primum_non_nocere
  18. https://en.wikipedia.org/wiki/Hippocratic_Oath

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